Dalle insuline
inalatorie e in cerotto, agli analoghi del GLP-1 orali, agli anticorpi
‘attivanti’ il recettore dell’insulina per il diabete; dalla liraglutide alla
lorcaserina per l’obesità. Si prepara la carica delle nuove terapie per
contrastare la pandemia di ‘diabesità’, presentate al congresso dell’American
Diabetes Association (ADA) appena concluso a San
Francisco.
20 GIU - Insulina inalatoria.
Ci si prova da anni a mettere a punto un’insulina da somministrare per via
inalatoria, anziché sottocutanea; ma tutti i tentativi passati sono falliti perché
esponevano al rischio di complicanze polmonari. Ma adesso ci si riprova. Al
congresso dell’American
Diabetes Association (ADA)
sono stati presentati due studi, richiesti dall’FDA, per l’approvazione di una
nuova insulina inalatoria (Technosphere
Insulin Inhalation Powder). Il primo di questi ha dimostrato che
l’insulina inalatoria dà un minor numero di crisi ipoglicemiche e di aumento
ponderale, rispetto a quella somministrata per via tradizionale, senza
provocare complicanze polmonari. In un secondo studio, un gruppo di pazienti
con diabete scompensato, mai trattati in precedenza con insulina, sono stati
randomizzati a insulina inalatoria o a placebo; il gruppo trattato ha mostrato
un miglior compenso glicemico, al prezzo di un minimo incremento ponderale. Gli
episodi di ipoglicemia, sebbene maggiori nel gruppo trattato, sono stati
relativamente scarsi. La decisione dell’FDA circa l’autorizzazione al commercio
di questa nuova insulina è attesa per il prossimo luglio.
Insulina in cerotto.
Un’ulteriore alternativa all’insulina iniettabile, in fase di studio è il
cosiddetto ‘cerotto’. Topicon è una nuova piattaforma tecnologica, progettata
per consentire un rilascio transdermico passivo di insulina (determir e
glargine liofilizzate), attraverso un cerotto Thermomatrix. In uno studio in
vitro, un gruppo di ricercatori americani ha dimostrato che le
formulazioni Topicon a base di analogo lento dell’insulina, passavano dallo
stato solido (a 25°) ad uno stato gelatinoso (a 32°, la temperatura della
pelle), consentendo un assorbimento graduale e costante di insulina per via
transdermica, per sette giorni. Sono attesi a breve gli studi di validazione su
modello suino, con analoghi rapidi dell’insulina.
Insuline orali.
A metà strada tra un’insulina orale e un cerotto, all’ADA è stato presentato
uno studio di fase I che prevedeva la somministrazione di insulina attraverso
una striscia, da applicare sulla mucosa orale, che rilascia gradualmente
insulina, legata a nanoparticelle inerti. La sperimentazione sull’insulina
transorale ha dato risultati promettenti, determinando un rapido assorbimento e
una buona bioattività della stessa. Molti sono gli studi in corso mirati alla
messa a punto di formulazioni di insulina per via orale. L’ORMD-0801 è un
programma di studi sperimentali che utilizza la tecnologia POD, con supporto
antiproteolitico e fattori di facilitazione dell’assorbimento, per consentire
la somministrazione di insulina per via orale e il suo assorbimento attraverso
il tratto gastrointestinale. L’ORMD-0801 ha dimostrato la possibilità di ottenere
un buon controllo metabolico sia nel diabete di tipo 1 che 2; è al momento in
corso un vasto programma di trial clinici, mentre si continuano
ad sperimentare migliorie tecnologiche, quali l’aggiunta di particolari surfactant all’insulina orale.
Le premiscelate del
terzo millennio. Al congresso di San Francisco è stata
presentata una metanalisipost
hoc che dimostra come
gli adulti con diabete di tipo 2, che raggiungevano un target di emoglobina glicata inferiore a 7%,
presentino un rischio di ipoglicemia nettamente inferiore con la nuova
premiscelata Ryzodeg, rispetto a quelli in trattamento con l’insulina bifasica
aspart 30. La metanalisi ha confrontato i tassi di ipoglicemia nei due gruppi
di trattamento, al termine del programma dei sei studi BOOST, che hanno avuto
una durata di 26 settimane e hanno coinvolto oltre duemila persone, in 30
nazioni. Il rischio di ipoglicemia complessiva e notturna è risultato
rispettivamente inferiore del 30% e del 66% nei soggetti trattati con la nuova
premiscelata, rispetto a quelli in trattamento con aspart bifasica. I soggetti
trattati con Ryzodeg inoltre presentavano una maggiore riduzione dell’insulina
a digiuno, rispetto ai trattati con aspart bifasica (-54,8 mg/dl contro -38
mg/dl); infine le unità di insulina giornaliere medie impiegate al termine
dello studio sono risultate inferiori nel gruppo Ryzodeg, che nel gruppo aspart
bifasica (rispettivamente 0,9 U/Kg, contro 1,1 U/Kg). Ryzodeg è la prima
associazione al mondo, in un’unica penna, di due analoghi dell’insulina,
l’ultralenta degludec e la rapida aspart, in rapporto 70/30. È già stata
approvata in Europa e in diversi altri Paesi del mondo.
Le nuove associazioni
insulina-GLP 1 analogo. Due in uno nella stessa penna. Ci si
prova con IDegLira, una combinazione di insulina degludec e liraglutide (un
GLP1 analogo) che prevede una singola iniezione al giorno, per il trattamento
del diabete di tipo 2. I risultati dell’estensione di 26 settimane dello studio
DUAL, presentati al congresso dell’American
Diabetes Association confermano
l’efficacia e la sicurezza di questa associazione precostituita. A 52
settimane, IDegLira ha dimostrato una persistente e statisticamente
significativa riduzione dell’emoglobina glicata di 1,8 punti percentuali,
rispetto ai valori basali, in una popolazione di adulti con diabete di tipo 2,
non trattati in precedenza con insulina. I valori medi di emoglobina glicata al
termine dello studio sono stati 6,4% con IDegLira, 6,9% con l’insulina degludec
e 7,1% con liraglutide. Ben il 78% dei soggetti in trattamento con IDegLira ha
raggiunto il target di emoglobina glicata inferiore al 7%,
contro il 63% di quelli trattati con degludec e il 57% di quelli in terapia con
liraglutide. I soggetti trattati con IDegLira, al termine dello studio
presentavano un calo ponderale medio di 0,4 Kg, mentre quelli in
trattamento con insulina mostravano un aumento di peso di 2,3 Kg; al contrario,
i soggetti trattati con liraglutide presentavano un calo ponderale di 3 Kg. Il
tasso di ipoglicemie nei soggetti trattati con IDegLira infine è stato del 37%
inferiore rispetto ai soggetti trattati con degludec; quelli del gruppo
liraglutide, mostravano i tassi più bassi in assoluto. “Mantenere il compenso
glicemico, man mano che il diabete progredisce – commenta il professor John
Buse, University of North Carolina School of
Medicine, Chapel Hill, North Carolina (USA) – è un problema, visto
che i pazienti hanno timore di iniziare nuovi trattamenti che possono
comportare il rischio di effetti indesiderati, quali l’aumento del peso o
l’ipoglicemia. I risultati degli studi con IDegLira presentati al congresso
dell’ADA indicano tuttavia che questo trattamento può fugare queste
preoccupazioni”.
L’analogo del GLP1 orale.
Sono allo studio formulazioni orali anche per gli analoghi del GLP 1. Molti i
benefici teorici di questa nuova formulazione: posologia facilitata, rilascio
più fisiologico sul sito d’azione, riduzione degli effetti indesiderati
gastro-intestinali. Il nuovo farmaco sperimentale della TransTech Pharma, per
ora definito dalla sigla TTP273, ha dimostrato una buona efficacia sia in
monosomministrazione serale, che nei regimi a due somministrazioni al giorno.
Oltre ad una sensibile riduzione della glicemia, il nuovo farmaco orale ha
prodotto una riduzione dei valori pressori (sia diastolici che sistolici) e dei
trigliceridi. Il TTP054 è una seconda molecola, messa a punto dalla di
TransTech Pharma, nell’ambito del suo programma di sviluppo di agonisti
recettoriali del GLP-1; anche TTP054 è un agonista non-peptidico del recettore
per il GLP-1 sulle cellule pancreatiche, che si è dimostrato efficace in
somministrazione orale per il trattamento del diabete di tipo 2. E’ al momento
in valutazione in studi di dose-finding.
Un anticorpo monoclonale
anti-diabete. Un’azienda biotech californiana, la XOMA, sta
sperimentando un approccio del tutto innovativo al trattamento del diabete. Si
tratta di un anticorpo monoclonale che si lega al recettore per l’insulina,
modulandone l’azione. Nelle intenzioni degli sperimentatori, questo farmaco
dovrebbe essere somministrato sottocute una volta alla settimana per garantire
un’insulinizzazione basale, senza il rischio di crisi ipoglicemiche. IL farmaco
è stato finora sperimentato su primati, con buoni risultati; sono attesi a
breve i primi studi nel’uomo.
Le performance anti-diabete del farmaco anti-obesità.La
lorcaserina è un nuovo farmaco, approvato dall’FDA come terapia anti-obesità,
in aggiunta ad una dieta ipocalorica e ad un programma di esercizio fisico, per
la gestione a lungo termine dei soggetti obesi o in sovrappeso; il farmaco non
è stato approvato dall’EMA, che non ha ritenuto soddisfacente il suo profilo di
sicurezza. Lorcaserina è un agonista selettivo del recettore 2c della
serotonina (5HT2c) che causa un aumento del senso di sazietà dopo il pasto e
una riduzione del senso di fame; questi effetti provocano una minor assunzione
di cibo e quindi un calo ponderale. Una riduzione anche modesta del peso,
intorno al 5%, può migliorare il compenso glicemico e ridurre il rischio di
diabete. Un’analisi post hoc, presentata
all’ADA, ha valutato la progressione dalla condizione di prediabete a quella di
diabete, nell’arco di un anno di terapia con lorcaserina, confrontata con il
placebo; i dati esaminati provenivano dai trial BLOOM/BLOSSOM, condotti su una
popolazione di soggetti obesi (BMI 30-45), non diabetici e con almeno una
condizione comorbile, associata all’obesità. Il trattamento con lorcaserina ha
prodotto un maggior calo ponderale, che nel gruppo di controllo e una minore
progressione verso una condizione di diabete; nell’arco dell’anno di durata dello
studio, hanno sviluppato diabete il 2% dei soggetti trattati con lorcaserina,
contro il 3% del gruppo placebo.
Liraglutide:
l’anti-obesità 3.0 Il
programma di studi LEAD ne ha ampiamente dimostrata l’efficacia come
antidiabetico. Adesso, tocca ai trial del programma SCALE (Satiety and Clinical Adiposity
–LiraglutideEvidence) dimostrare che questo analogo del GLP-1,
prodotto dalla danese Novo Nordisk, è efficace anche come farmaco anti-obesità
negli adulti in sovrappeso/obesi e affetti da diabete mellito di tipo 2. La
posologia per questo nuovo campo di applicazione è superiore a quella
utilizzata in clinica nel diabete (3,0 mg/die contro gli 1,8 mg/die
tradizionali). I risultati a 56 settimane dello studio di fase 3a SCALE
Diabetes, condotto su 846 pazienti e presentati al congresso dell’American Diabetes Association,evidenziano
che liraglutide 3 mg/die ha comportato una riduzione di peso del 5,9% rispetto
ai valori iniziali, contro il -4,6% di liraglutide 1,8 mg/dl e il 2% del
placebo. Ben il 22% dei trattati con liraglutide 3 mg/die ha ottenuto con
questo trattamento un calo ponderale superiore al 10% dei valori basali, al
termine delle 56 settimane dello studio. Oltre al calo ponderale, liraglutide
3,0 mg ha prodotto anche una riduzione di 1,3 punti percentuali di emoglobina
glicata e oltre il 70% dei trattati ha raggiunto il target di emoglobina glicata inferiore a
7%. Sulla base dei risultati del programma di studi SCALE, è stata
avanzata da mesi una richiesta di New Drug Application (NDA) e una di Marketing
Authorization Application (MAA)
sia all’FDA, che all’EMA per l’impiego di liraglutide come terapia per la
gestione cronica del peso negli adulti obesi o in sovrappeso (con BMI ≥ 27) e
con diabete di tipo 2.
Maria
Rita Montebelli
